Мутация, способная запускать рак, традиционно воспринимается как неизбежный механизм опухолевого роста. Однако новое исследование показывает, что исход зависит не только от генетической поломки, но и от условий, в которых она проявляется. Работа раскрывает фактор, определяющий развитие рака мозга, и потенциально способный изменить сам ход болезни. Результаты опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.
В мозге наблюдается парадоксальный эффект: одинаковая мутация в одних зонах приводит к формированию опухоли, а в других исчезает без последствий для соседних клеток. Причина такого различия долго оставалась неизвестной.
Команда Онкологического центра Питера МакКаллума под руководством профессора Луизы Ченг, при участии Кхань Нгуен, изучала этот механизм на плодовых мушках Drosophila melanogaster, которые часто используются как модель для изучения человеческих болезней.
В эксперименте был отключён ген, поддерживающий зрелое состояние нейронов. После этого клетки возвращались в незрелую, делящуюся форму и распространялись по мозгу мушки.
Дальнейшее развитие событий зависело от участка мозга. В одних зонах такие клетки продолжали делиться и формировали опухоли. В других — погибали или возвращались к нормальному состоянию, несмотря на одинаковую мутацию.
Ключевым элементом оказался белок Chinmo. Его присутствие фиксировалось в областях с опухолевым ростом, тогда как в зонах без опухолей он отсутствовал. Белок рассматривался как молекулярный переключатель, определяющий дальнейший сценарий.
В центральном мозге и нервном стволе клетки с нарушенным развитием продолжали деление и формировали опухоли. В зрительных областях те же клетки исчезали. При искусственном введении Chinmo в зрительную зону опухолевый рост также запускался.
Удаление Chinmo в опухолеобразующих областях приводило к исчезновению клеток, даже при наличии мутации. Генетический дефект создавал предпосылки, но именно Chinmo определял, станет ли процесс злокачественным. Профессор Ченг отметила, что судьбу клеток можно менять включением или выключением Chinmo при одинаковой мутации.
Активность Chinmo распределена неравномерно: в раннем развитии она высокая, затем снижается, при этом в разных зонах мозга действует разный временной режим. Возможность встречи мутировавшей клетки с Chinmo зависит от её локализации и стадии зрелости ткани.
Исследователи называют Chinmo фактором компетентности — молекулой, которая делает клетку способной реагировать на онкогенную мутацию. Без этого фактора изменения в геноме не приводят к развитию опухоли.
Регуляция Chinmo связана с гормональным сигналом, управляющим развитием организма. В зрительных областях этот сигнал подавляет Chinmo, предотвращая формирование опухолей. При блокировке сигнала Chinmo сохраняет активность, и клетки продолжают патологическое деление.
Механизм объясняет, почему идентичные мутации могут давать разные последствия в зависимости от времени и места их появления. Исследователи связывают это с принципом пространственно-временного контроля развития мозга.
Работа выполнена на плодовых мушках, однако выводы соотносятся с человеческой биологией, поскольку многие гены и механизмы контроля роста клеток у мух и людей совпадают.
По словам Луизы Ченг, мутации, связанные с раком, возникают постоянно, но большинство клеток устраняется защитными системами организма. Остаётся вопрос, почему отдельные клетки избегают этого контроля и начинают рост.
Факторы компетентности рассматриваются как потенциальная цель для будущей терапии, направленной не на уже сформированную опухоль, а на условия её возникновения. Такой подход может позволить предотвращать развитие злокачественного процесса на раннем этапе.
До этого работа объяснение опухолей мозга строилось в основном вокруг мутаций. Новые данные показывают, что одна и та же генетическая ошибка может быть как безопасной, так и смертельно опасной в зависимости от среды.
Это особенно важно для таких заболеваний, как глиобластома, которая остаётся одной из самых агрессивных форм рака мозга у взрослых. Ежегодно в мире фиксируется более 300 000 случаев опухолей мозга и нервной системы.
Раннее воздействие на механизмы, подобные Chinmo, может изменить подход к лечению пациентов, у которых сегодня ограничены терапевтические возможности.
