Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего раскрыли механизм, объясняющий, почему рацион с высоким содержанием холестерина со временем нарушает способность печени очищать кровь от «плохого» холестерина. Результаты работы опубликованы в журнале Nature и могут стать основой для создания нового класса препаратов против сердечно-сосудистых заболеваний.
Печень играет ключевую роль в регуляции уровня холестерина. Для этого на поверхности ее клеток расположены специальные рецепторы липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые захватывают частицы холестерина из крови и направляют их на переработку. Многие современные лекарства, в том числе статины и ингибиторы PCSK9, помогают поддерживать или увеличивать количество таких рецепторов.
Однако новое исследование показало, что при избытке холестерина в рационе запускается противоположный процесс. Ученые установили, что высокое содержание холестерина активирует белок Ral, который инициирует цепочку биохимических реакций, приводящих к сокращению числа рецепторов ЛПНП на клетках печени. В результате орган теряет способность эффективно удалять холестерин из кровотока, а его концентрация начинает расти.
Авторы исследования также обнаружили важную роль фермента CTSA в этом механизме. Во время экспериментов на животных блокировка этого фермента с помощью экспериментального препарата позволила сохранить больше рецепторов на поверхности клеток печени и значительно снизить уровень холестерина в крови. Аналогичные результаты были получены и при исследованиях клеток человека в лабораторных условиях.
Особый интерес вызывает тот факт, что ингибитор CTSA уже проходил первую фазу клинических испытаний в рамках разработки терапии другого заболевания. Тогда препарат продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность у здоровых добровольцев, хотя дальнейшая работа над ним была прекращена по стратегическим причинам. Теперь ученые считают, что наличие уже собранных данных о безопасности может ускорить его повторную разработку — на этот раз для лечения гиперхолестеринемии.
По мнению исследователей, новое направление особенно актуально для пациентов, которым существующие препараты помогают недостаточно хорошо либо вызывают нежелательные побочные эффекты. Если эффективность нового подхода подтвердится, препарат сможет применяться вместе с уже используемыми средствами для более надежного контроля уровня холестерина.
Вместе с тем специалисты подчеркивают, что пока речь идет лишь о раннем этапе исследований. Несмотря на убедительные результаты лабораторных экспериментов, еще предстоит провести масштабные клинические испытания, которые покажут, способен ли новый препарат снижать риск инфаркта, инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений у людей, а также подтвердят его безопасность при длительном применении.
Авторы работы считают, что открытие представляет собой важный шаг в изучении обмена холестерина. Выявление ранее неизвестного механизма регуляции работы печени может открыть новые возможности для лечения миллионов пациентов с повышенным уровнем холестерина и снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в будущем.
